血小板反應(yīng)具有缺血性卒中預(yù)防多樣性的意義_衛(wèi)校招生

在北京大學(xué)卒中論壇第25次學(xué)術(shù)會(huì)議上，北京大學(xué)第三醫(yī)院樊東升教授詳細(xì)闡述了血小板反應(yīng)多樣性對(duì)于缺血性卒中二級(jí)預(yù)防的意義。范教授強(qiáng)調(diào)，明確患者血小板反應(yīng)的多樣性，有針對(duì)性地進(jìn)行個(gè)體化抗血小板治療，對(duì)于評(píng)價(jià)抗血小板藥物療效和預(yù)防后續(xù)事件復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義。

臨床證據(jù)

阿司匹林在急性缺血性卒中的治療中起著重要作用。研究表明，阿司匹林可以降低卒中早期復(fù)發(fā)率和死亡/非致命性卒中的發(fā)生率。研究表明阿司匹林可降低14%的急性中風(fēng)死亡率。急性期后，患者的抗血小板治療轉(zhuǎn)為二級(jí)預(yù)防。2009年ATC薈萃分析顯示，阿司匹林可以顯著降低缺血性卒中的復(fù)發(fā)率。2010年的薈萃分析顯示，氯吡格雷將缺血事件的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了22%，優(yōu)于ASA的13%。2012年的薈萃分析顯示，長(zhǎng)期使用單克隆抗體治療對(duì)二級(jí)預(yù)防有效，但與單克隆抗體相比，顯著增加了出血風(fēng)險(xiǎn)。Chance的研究表明，在TIA或pawn中應(yīng)用Chance治療(阿司匹林+氯吡格雷，首劑氯吡格雷300mg)可使卒中發(fā)生率在3個(gè)月內(nèi)降低32%，其治療是安全的，不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

2008年ASA/AHA發(fā)布的指南推薦缺血性卒中二級(jí)預(yù)防的藥物。單用阿司匹林(50-325mg/d)、阿司匹林聯(lián)合緩釋雙嘧達(dá)莫和單用氯吡格雷都是可以接受的初始治療方案。單用氯吡格雷(75mg/d)或阿司匹林(50-325mg/d)可作為2010年發(fā)布的《***缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南》推薦藥物的***。

二級(jí)預(yù)防的現(xiàn)狀及存在的問(wèn)題

范教授表示，ASA認(rèn)為所有動(dòng)脈粥樣硬化患者都應(yīng)該接受他汀類藥物、降壓藥和抗血小板藥治療。但與他汀類和降壓藥不同，臨床上抗血小板藥物并沒(méi)有目標(biāo)值。不可能根據(jù)特定的目標(biāo)來(lái)調(diào)整藥物的種類和劑量。即使在阿司匹林治療后，一些患者仍然有臨床事件(NTT=100)。ASA患者的血管事件風(fēng)險(xiǎn)僅降低13%，30%-40%的患者在服藥期間仍有新的缺血性卒中發(fā)生。2008年的薈萃分析也證實(shí)了ASA抵抗的患者發(fā)生心血管事件的概率更高。

因此，如何選擇抗血小板藥物成為一個(gè)不可避免的問(wèn)題。以前是通過(guò)患者的風(fēng)險(xiǎn)分層或者藥品的價(jià)格來(lái)考慮。但是這些選擇很難確定用藥后有沒(méi)有效果。這也是目前抗血小板治療面臨的一大問(wèn)題。為了解決這個(gè)問(wèn)題，我們需要了解血小板反應(yīng)的多樣性。也指同一種抗血小板藥物產(chǎn)生的不同抗血小板作用。低反應(yīng)者(血小板聚集抑制率降低)可能有更高的血栓形成事件，高反應(yīng)者(血小板聚集抑制率升高)可能導(dǎo)致更高的出血風(fēng)險(xiǎn)。影響血小板反應(yīng)多樣性的主要因素有遺傳因素(CYP基因多態(tài)性)、臨床因素(主要是依從性差和劑量不足)和細(xì)胞因素。

血小板對(duì)氯吡格雷反應(yīng)的多樣性也受到許多因素的影響。2008年有報(bào)道指出CYP2C19基因多態(tài)性可能影響氯吡格雷的VPR。2013年的一項(xiàng)剛剛研究表明，存在影響血小板對(duì)氯吡格雷反應(yīng)多樣性的未知因素，包括基因多態(tài)性(CYP2C19、CY3A5、ABCB1、PON1)、治療依從性、聯(lián)合用藥(包括PPI和他汀類藥物)、飲食、吸煙、飲酒、人口學(xué)因素和用藥前血小板敏感性?？纱_定因素的總和只能解釋不同個(gè)體間氯吡格雷代謝差異的18%。有一些未知因素會(huì)導(dǎo)致血小板的高反應(yīng)性，從而增加心血管風(fēng)險(xiǎn)。

范教授希望獲得一種具有公認(rèn)檢測(cè)方法和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室方法。該方法可以通過(guò)前瞻性研究證明血小板反應(yīng)的多樣性與心腦血管疾病的發(fā)生之間的***相關(guān)性。目標(biāo)是能夠預(yù)測(cè)未來(lái)的不良臨床事件，根據(jù)這種實(shí)驗(yàn)方法改進(jìn)的實(shí)驗(yàn)方案將使患者受益。

血小板功能試驗(yàn)(PFTs)可通過(guò)血小板聚集儀(LTA，WBA)、血栓彈力圖血小板分析儀(TEG)、流式細(xì)胞儀技術(shù)、血栓素測(cè)定和POCT儀器進(jìn)行檢測(cè)。

目前國(guó)內(nèi)有光學(xué)血小板聚集率(LTA)和血栓彈力圖(TEG)。LTA的優(yōu)點(diǎn)是簡(jiǎn)單、快速且使用全血樣本，但缺點(diǎn)是測(cè)試結(jié)果高度可變。TEG可以暫時(shí)作為血小板功能檢測(cè)的“金標(biāo)準(zhǔn)”。它的優(yōu)點(diǎn)是全血測(cè)定和結(jié)果有一定的代表性，缺點(diǎn)是重復(fù)性差，樣本量和前處理大，需要有經(jīng)驗(yàn)的技術(shù)人員操作，耗時(shí)長(zhǎng)。因此，TEG更適合于研究而不是臨床。目前血小板的測(cè)定主要基于VerifyNow。

由于患者血小板反應(yīng)的多樣性，通過(guò)檢測(cè)血小板聚集功能來(lái)發(fā)現(xiàn)抗血小板治療無(wú)反應(yīng)或反應(yīng)不良的患者非常重要，可以有效預(yù)防后續(xù)事件的風(fēng)險(xiǎn)。

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